LES PHASES DE LA PHARMACOCINETIQUE 

L’étude du devenir est importante pour définir les modalités d’administration du médicament, et permet aussi de connaitre l’influence potentielle caractéristique du sujet ou des médicaments associés. En terme de pharmacocinétique, ces étapes regroupent :

1. L’absorption

1. Définition

C’est la phase initiale qui correspond au début du passage des molécules du médicament jusqu’au sang.

Cette étape est directement liée au mode d’administration choisie pour que la molécule atteigne sa cible via la circulation générale. Cette étape peut être directe ou complète en cas d’administration intra veineuse, ou plus longue (incomplète) notamment en cas d’administration orale où le médicament.

1. Facteurs pouvant influencer cette absorption :

• La solubilité aqueuse : qui détermine la facilité avec laquelle la molécule passera dans le liquide extravasculaire ;
• La forme galénique des médicaments
• L’étendue de la surface d’absorption
• La concentration au point d’administration

1. La distribution ou distribution

Après son entrée dans la circulation générale, le médicament est distribué dans les tissus de l’organisme. La distribution est généralement inégale compte tenu du fait de différences en terme de débit sanguin irriguant les tissus, de fixation aux tissus, du Ph local et de la perméabilité des membranes cellulaires.

La vitesse de pénétration d’un médicament dans un tissu dépend du débit sanguin, du volume tissulaire et de la répartition du médicament entre le sang et le tissu.

Dans les régions richement vascularisées, l’équilibre de distribution entre le sang et les tissus s’établit plus rapidement, à moins que la diffusion à travers les membranes cellulaires ne soit le facteur limitant de la vitesse. Lorsque l’équilibre de distribution est atteint, les concentrations du médicament dans les tissus et les liquides extracellulaires sont représentés par la concentration plasmatique. Le métabolisme et l’excrétion se produisent en même temps que la distribution, ce qui rend le processus dynamique et complexe.

Une fois que le médicament a pénétré dans les tissus, la diffusion du médicament dans les liquides interstitiels est principalement déterminée par la perfusion. Dans le cas des tissus faiblement irrigués (muscles et graisses), la diffusion est très lente, en particulier si le tissu a une grande affinité pour le médicament.

• Les facteurs modifiant la distribution :

Volume liquidien de l’organisme :

• Age
• Déshydratation

Rapport masse maigre/tissu adipeux :

• Obésité
• Age

Hémodynamique :

• Etat de choc
• Insuffisance cardiaque chronique

Modifications des protéines plasmatiques :

• Diminution de la concentration d’albumine :

• Grossesse
• Syndrome néphrotique
• Dénutrition
• Grands brûlés
• Cirrhose

• Diminution AAG :

• Grossesse
• Contraceptifs oraux
• Age : nouveau-né
• Cirrhose

• Augmentation de la concentration AAG :

• Etats inflammatoires
• Affections rhumatologiques
• Etats infectieux sévères

1. Biotransformation ou métabolisation :

1. Définition :

La biotransformation désigne l’ensemble des mécanismes métaboliques par lesquels un polluant est chimiquement modifié et généralement dégradé par un organisme.

 Le foie est le principal site du métabolisme des médicaments. Bien que la métabolisation inactive généralement les médicaments, certains métabolites sont pharmacologiquement actifs.

Les médicaments peuvent être métabolisés par oxydation, réduction, hydrolyse, hydratation, conjugaison, condensation ou isomérisation ; quel que soit le processus, l’objectif est de rendre le médicament plus facile à excréter. Les enzymes qui interviennent dans ce métabolisme sont présentent dans de nombreux tissus, mais généralement plus concentrés dans le foie. La vitesse de métabolisme varie selon le patient.

1. Facteurs influençant la métabolisation ou biotransformation des médicaments

A l’échelle individuelle, les vitesses de métabolisme des médicaments sont sous l’influence de :

• Facteurs génétiques
• Etats pathologiques concomitants : en particulier les hépatopathies chroniques et l’insuffisance cardiaque avancée.
• Interactions médicamenteuses : en particulier celles impliquant l’induction ou l’inhibition du métabolisme.

1. Phases du métabolisme des médicaments :

Pour de nombreux médicaments, leur métabolisme s’effectue en 2 phases :

• Les réactions de phase I : elles sont impliquées dans la formation d’un groupement fonctionnel nouveau ou modifier ou bien dans un clivage (oxydation, réduction et hydrolyse).
• Les réactions de phase II : elles comprennent la conjugaison avec un substrat endogène (acide glucuronique, sulfate, glycine), ces réactions sont synthétiques.

Les métabolites formés par les réactions de synthèse sont plus polaires et plus facilement excrétés par les reins (dans l’urine) et le foie (dans la bile) que ceux provenant des réactions non synthétiques.

Certains médicaments ne sont pas soumis qu’à des réactions de phase I ou de phase II ; ainsi, la numérotation des phases représente plutôt une classification fonctionnelle que séquentielle.

1. Excrétion ou élimination :

Les reins sont les principaux organes d’excrétion des substances solubles dans l’eau. Le système biliaire contribue à l’excrétion dans la mesure ou le médicament n’est pas réabsorbé par le tube digestif. Généralement, la contribution de l’intestin, de la salive, de la sueur, du lait maternel et des poumons pour l’excrétion est faible, si l’on excepte l’expiration des anesthésiques volatils. Il existe deux sorte d’excrétion :

• Excrétion rénale :

La filtration rénale représente le mode d’élimination de la plupart des médicaments. Environ 1/5 du plasma atteignant le glomérule est filtré à travers les pores de l’endothélium glomérulaire ; presque toute l’eau et la plupart des électrolytes sont réabsorbés passivement et activement dans la circulation au niveau des tubules rénaux. Cependant, les composés polaires, qui comprennent la plupart des métabolites médicamenteux, ne peuvent rediffuser dans la circulation et son excrétés, à moins qu’il existe un mécanisme de transport spécifique pour leur réabsorption (comme c’est le cas pour le glucose, l’acide ascorbique et les Vit B).

• Facteurs influençant l’excrétion rénale :

• L’âge : L’élimination rénale des médicaments diminue (effet du vieillissement sur le métabolisme et l’élimination de certains médicaments).
• Le Ph urinaire : qui varie entre 4,5 et 8,0 peut considérablement affecté la réabsorption et l’excrétion du médicament, car le Ph urinaire détermine l’état d’ionisation d’un acide ou d’une base faible (diffusion passive)
• L’acidification des urines : elle augmente la réabsorption et diminue l’excrétion des acides faibles et, au contraire, diminue la réabsorption des bases faibles.
• L’alcalinisation de l’urine : elle produit l’effet opposé. Dans certains cas de surdosage, ces principes sont utilisés pour augmenter l’excrétion des bases ou des acides faibles.

• Excrétion biliaire :

Certains médicaments ainsi que leur métabolite sont excrétés en grande quantité dans la bile. Parce qu’ils sont transportés dans l’épithélium biliaire contre un gradient de concentration, un transport actif sécrétoire est indispensable. Lorsque les concentrations plasmatiques en médicaments sont élevées, le transport sécrétoire peut atteindre une limite supérieure (transport maximum). les substances qui ont des propriétés physicochimiques similaires peuvent entrer en compétition pour l’excrétion.

Les médicaments ayant un poids moléculaire supérieur à 300 g/mol et présentant les groupes polaires et des groupes lipophiles seront préférentiellement excrétés dans la bile ; les molécules plus petites ne sont généralement excrétées qu’en quantité négligeable. La conjugaison, en particulier avec l’acide glucuronique, favorise l’excrétion biliaire.

Dans le cycle entéro-hépatique, un médicament sécrété dans la bile est réabsorbé dans la circulation au niveau de l’intestin. L’excrétion biliaire n’élimine les médicaments de l’organisme dans la mesure où le cycle entéro-hépatique est incomplet, quand une partie du médicament sécrété n’est pas réabsorbé par les intestins.