INFLUENCE DU GENOTYPE

De nombreux polymorphismes  génétiques sont décrits, ils affectent les gènes des transporteurs des médicaments, des enzymes responsables du métabolisme des médicaments (cytochromes P450, glucuronyltransférases), des enzymes ou récepteurs cibles : vitamine K époxyde réductase, récepteurs opioïdergiques.

1. Polymorphismes génétiques et susceptibilité aux médicaments :

Le séquençage complet du génome humain et la mise au point de technologies performantes d’analyse des gènes a permis l’identification de variations de séquences dans les gènes cibles des médicaments. La pharmacogénétique s’intéresse aux conséquences de ces polymorphismes génétiques en thérapeutique dans le but de développer des tests simples permettant d’identifier les individus susceptibles de présenter des anomalies de réponse (inefficacité, toxicité). La plupart des gènes (codant pour des protéines intervenant dans le métabolisme, le transport, les récepteurs, la transduction du signal) sont susceptibles d’avoir un rôle déterminant dans la réponse aux médicaments.

Les polymorphismes génétiques peuvent être responsables de variations d’expression ou d’activité des enzymes du métabolisme des médicaments. Ils s’expriment dans la population générale sous la forme de différents phénotypes métaboliques, définissant généralement deux groupes d’individus :

• métaboliseurs lents (ML) (déficit d’activité enzymatique)
•  métaboliseurs rapides (MR) (activité normale).

L’existence de métaboliseurs ultrarapides (MUR) (activité augmentée) ou intermédiaires (MI) (activité réduite) est possible pour certaines enzymes. La fréquence des différents phénotypes est variable en fonction de l’enzyme, et, pour une même enzyme, variable en fonction de l’origine ethnique ou géographique des populations étudiées. Les répercutions cliniques de ces variations du métabolisme liées au génome sont particulièrement importantes lorsque la marge thérapeutique du médicament est faible ou lorsque le médicament pour être efficace doit être activé par le métabolisme. Par exemple la codéine pour être efficace contre une douleur modérée doit être transformée en morphine par le cytochrome P450 2D6, ainsi pour une même dose, les individus dont l’activité de cette enzyme est réduite ou nulle ne ressentent aucune analgésie alors que ceux dont l’activité est excessive présentent des effets indésirables.

2. Notion de phénotypage et génotypage :

Les méthodes de phénotypage reposent soit sur une mesure de l’activité enzymatique soit sur l’administration d’un substrat-test (en général un médicament), suivie d’une mesure des quantités résiduelles de substrat et/ou de leurs métabolites à partir d’un échantillon biologique, urinaire ou sanguin. On détermine le rapport métabolique entre la quantité de substance retrouvée sous forme inchangée et celle d’un métabolite, rapport qui est le reflet de l’activité enzymatique étudiée. Les méthodes de phénotypage présentent certains inconvénients (absence d’un substrat-test présentant toutes les qualités requises, spécificité, innocuité ou contre-indications) qui limitent leur utilisation. En pratique, le génotypage est plus largement utilisé que le phénotypage puisqu’il est applicable à l’analyse de l’ensemble des polymorphismes affectant non seulement la pharmacocinétique des médicaments, mais également leurs effets (récepteurs, cibles protéiques).

3. Applications cliniques :

Parmi les exemples importants, on peut citer le CYP 2D6 (CY : cytochrome), impliqué dans le métabolisme de plus d’une centaine de médicaments (anti-arythmiques, bêta-bloquants, psychotropes, dérivés opiacés à visée analgésique ou antitussive), soit 20 à 25 % de l’ensemble des médicaments d’usage courant et d’intérêt thérapeutique majeur. Des adaptations de la posologie des antidépresseurs en fonction du phénotype sont proposées par de nombreux auteurs qui recommandent des doses pouvant aller de 30 % de la dose standard conventionnelle pour les ML, à plus de 200 % pour les MUR. Le cas de la thiopurine méthyl-transférase (TPMT), enzyme responsable de l’élimination de la 6-mercaptopurine et de l’azathioprine, illustre particulièrement bien l’intérêt de la pharmacogénétique. Des variants génétiques de la TPMT ont été associés à la survenue de toxicités hématologiques sévères chez des patients traités. Ainsi, des doses réduites doivent être prescrites aux sujets ayant un déficit en cette enzyme et à l’inverse, les sujets ayant une activité élevée doivent recevoir des doses plus fortes pour obtenir une efficacité thérapeutique. En cancérologie, le dépistage de la maladie de Gilbert (déficit partiel en glucuroconjugaison) est effectué lorsque l’on envisage un traitement par l’irinotécan pour éviter des toxicités hématologiques ou digestives très graves. Le développement de la pharmacogénétique intéresse directement d’autres classes thérapeutiques, par exemple les anticoagulants, les immunosuppresseurs ou les anti-protéases.